In 1892 kreeg Nijmegen een van Nederlands mooiste stationsgebouwen. C.H. Peters tekende ervoor als architect.
Geheel volgens de toenmalige mode in de architectuur werd het opgetrokken in de 'Hollandse renaissance stijl'. Deze stijl moest de grootsheid van Nederland als natie benadrukken en had 17e-eeuwse kenmerken, waaronder speklagen in gevels (witte horizontale lijnen) en trapgevels (Over die trapgevels staat meer informatie bij andere stations).

Tijdens het bombardement van Nijmegen in februari 1944 waren meer dan 800 doden te betreuren. Het stationsgebouw kreeg twee voltreffers. Daarbij stierven elf NS-medewerkers, acht medewerkers van de Maas Buurt Spoorweg, en vele reizigers. Een herinneringsplaquette in de stationshal herinnert nog altijd aan de omgekomen NS-medewerkers.
Het gebouw was dermate verwoest dat het moest worden afgebroken. De huidige perronoverkappingen stammen wel nog uit de jaren '90 van de 19e eeuw.

In 1954 werd een nieuw stationsgebouw geopend, ditmaal van de architect Sybold van Ravesteyn. Deze architect ontwierp meerdere NS-stations, en bijv. Diergaarde Blijdorp.
Kenmerkend voor dit gebouw was de 'Forentijnse stijl' met bakstenen bogen en een toren.
In de loop der jaren is dit gebouw aangepast aan de eisen van de tijd.

De meest ingrijpende verbouwing werd in 2002 voltooid. Dat heeft de 'Florentijnse stijl' van het origineel helaas geen goed gedaan. Kwade tongen spreken van het lelijkste stationsplein van Nederland.